Abiained originaalravimis ja geneerilises ravimis võivad erineda, kuid need ained ei mõjuta ravimi toimet või ohutust, kirjutavad Katrin Kiisk, Margit Plakso, Kersti Oselin ja Alar Irs Postimehe arvamusportaalis vastuseks Vallo Matto artiklile.
Eksperdid: hea on originaalravim ja ka geneeriline ravim
Juhime tähelepanu, et artikkel on rohkem kui viis aastat vana ning kuulub meie arhiivi. Ajakirjandusväljaanne ei uuenda arhiivide sisu, seega võib olla vajalik tutvuda ka uuemate allikatega.
Mitmed väljaanded on hiljuti näidanud üles tänuväärset huvi originaal- ja geneeriliste ravimite olemuse selgitamise vastu. Kajastus on jäänud pisut kallutatuks ning Vallo Matto artikkel 28. augusti Postimehe arvamusportaalis sisaldab suisa väärteavet, sestap oleks kohane selgitada, milline on teadus ravimite kasutusele lubamise otsuste taga ja geneeriliste ravimite kasutamise üldistatud kogemus maailmas.
Eestis kasutusele lubatud geneerilised ravimid on originaalravimitega samaväärsed ning inimeste hirmutamise eesmärke oleks huvitav täpsemalt teada.
Uued ravimid võetakse kasutusele pärast nende soovitud ja soovimatu toime põhjalikku teaduslikku uurimist. Kuna see on kulukas, tagatakse ravimitootjaile patendikaitse, et püsiks ravimitööstuse huvi uusi ravimeid otsida ja arendada. Kui patendikaitse aeg läbi saab, on samade teadusandmete alusel võimalik kasutusele lubada ka teise tootja tehtud sama ravim, kui teadusuuringutega on välistatud toime ja ohutuse olulised erinevused – need on geneerilised ravimid.
Geneerilise ravimi turuletuleku eeltingimuseks on, et ravimis on täpselt sama palju toimeainet, tegemist on sama ravimvormiga ning on tõestatud, et ravim on meditsiiniliselt samaväärne originaalravimiga.
Olenevalt ravimi omadustest – toimeaine lahustuvus, käitumine organismi barjääridel, vedel või tahke ravimvorm, toimeainet kohe või pikema aja jooksul vabastav ravimvorm, toidust mõjutatud või mittemõjutatud imendumisega ravim, väga täpset või vähem täpset annustamist vajav aine – on teaduslikud meetodid originaal- ja geneerilise ravimi sarnasuse hindamiseks erinevad.
Mõnel juhul saab erinevused välistada ravimi koostise ja laborikatsete alusel, tavalisemal juhul on vaja inimuuringuid kas tervetel vabatahtlikel või koguni patsientidel. Ses osas, millist meetodit millal kasutada, valitseb rahvusvahelises ravimiteaduses pikemat aega üksmeel ning ka ravimiametid, sh meie oma, on need reeglid omaks võtnud – iga Eestis müügiloa saanud ravim on vajalikul määral teaduslikult uuritud, kasutades üldtunnustatud meetodeid. Samuti jälgitakse kõikide ravimite hilisema kasutamise käigus dokumenteeritud kõrvaltoimeid, sh toime puudumist.
Geneeriliste ravimite kasutamise eesmärk on üks – tagada tarvilike ravimite kättesaadavus jõukohase hinnaga. See omakorda võimaldab ravikindlustusel maksta kõrget hinda uute ravimite eest, millel on patendikaitse ning millel odavamaid variante veel ei ole. Sellele vaatamata ei ole geneerilised ravimid vaeste riikide või vähekindlustatud inimeste jaoks, vaid need on laialdaselt kasutusel kõikides arenenud riikides, moodustades sageli enamuse tarbitud ravimitest - nt USA-s, Suurbritannias, Taanis, Saksamaal jm. Eestis moodustavad geneerilised ravimid koguseliselt vaid 36 protsenti ja rahaliselt 18 protsenti kogu ravimiturust, nende kasutamine võiks olla märksa laiem.
Mõned eksitavad väited hiljutistes artiklites vajavad selgitust.
Koostisosad Hiinast
Vallo Matto artiklist jääb mulje, et originaalravimite koostisosad on toodetud kuskil siinsamas me lähedal ja silme all, samas kui geeneriliste ravimite toimeaineid tuleb tuua Hiinast või Indiast. On tõsi, et suur osa ravimite toimeainetest ja abiainetest toodetakse tänapäeval Indias ja Hiinas ning sealt hangivad neid nii originaalravimite kui geneeriliste ravimite tootjad. Toime- ja abiainete päritolu pole oluline, kuna selleks, et ravim saaks müügiloa, peab tootja täitma rangeid kvaliteedinõudeid. Kuna kõik toimeained sisaldavad vähesel määral lisandeid, peab muuhulgas näiteks tõestama, et ravimis leiduvate lisandite hulk jääb lubatud piiresse.
Matto artiklit lugedes tundub, et geneeriliste ravimite tootjad kasutavad ohtlikke abiaineid. Geneerilise ravimi koostises võib olla abiaineid, mida originaalravim ei sisalda - ja vastupidi. Üldiselt valivad geneeriliste ravimite tootjad siiski täpselt samad või võimalikult sarnased abiained, sest eesmärgiks on toota samaväärsete omadustega ravim. Üsna levinud abiaineks nii originaal- kui geneerilistes ravimites on näiteks laktoos ja magneesiumstearaat, millel tavaliselt ei ole märgatavat toimet, kuid mõned inimesed võivad olla tundlikumad. Harva võib inimesel olla ülitundlikkus mõne aine suhtes ja seetõttu võib tekkida allergiline reaktsioon, nt lööve. Ei ole vahet, kas see abiaine sisaldub originaal- või geneerilises ravimis.
Hoiatused teadaolevat toimet omavate abiainete kohta on infolehes olemas. Samuti on patsiendile mõeldud infolehes kirjas kõik muud ravimite koostisesse kuuluvad abiained ning soovi korral võib paluda apteekril erinevate ravimite koostist võrrelda. Uusi ja keerukate omadustega abiaineid kasutatakse enamasti uute ravimite ja uudsete ravimvormide tootmisel, kuid ka sel juhul ei pääse ravimitootja uuringutest, mis näitavad, et abiaine ei ole ohtlik ning ei mõjuta ravimi omadusi negatiivselt.
Ravimi imendumiskiirus
Ajalehe vahendusel on pisut keeruline kommenteerida Matto esitatud uitmõtteid inimuuringute kohta, millega vajaduse korral originaal- ja geneeriliste ravimite imendumiskiirust ja ulatust võrreldakse. Sellise katse nimi on bioekvivalentsusuuring ja nagu nimest arvata võib, on eesmärgiks näidata kahe ravimi imendumisparameetrite võrdsust, piltlikult seda, et kahest võrreldavast tabletist satub organismi sama palju ravimit ning et ka selle protsessi ajalised parameetrid (farmakokineetika) on sarnased, st kui originaalravimist satub ravim organismi kiiresti, siis nii on see ka geneerilise ravimi puhul – ja vastupidi, kui on vaja, et toimeaine satuks organismi aeglaselt ja ühtlaselt, siis see toimub sarnaselt originaal- ja geneerilise ravimi puhul. Vajadusel hinnatakse toidu mõju (1). Seda sorti inimuuring on valitud seetõttu, et see on kõige tundlikum ravimpreparaatide erinevuste suhtes, st kui erinevus on olemas, siis ta ses uuringus ka välja tuleb.
Sellistes uuringutes arvutatakse välja mõlema ravimi imendumist iseloomustavad parameetrid, leitakse nende suhe ja arvutatakse selle suhte 90 protsendine usaldusvahemik. Pisut lihtsustatult öeldes kirjeldab usaldusvahemiku laius saadud tulemuse täpsust ja vahemik ise mingi parameetri väärtust üldkogumis etteantud tõenäosusega. On kokku lepitud, et originaal- ja geneerilise ravimi farmakokineetiliste parameetrite suhte usaldusvahemik peab mahtuma etteantud piiridesse, mis on tavaliselt 0,8 kuni 1,25 ehk 80 kuni 125 protsenti. Kui ravimi toimiva ja ohtliku kontsentratsiooni erinevus on väike, kitsendatakse aktsepteeritavat vahemikku 90 kuni 111 protsendini, mis tagab ravimite veelgi suurema sarnasuse.
Mida tähendab Matto lause «mainitud kontsentratsioonide vahemik peab olema saavutatud teaduslike katsetega tõestatult 95-protsendise tõenäosusega 90-protsendise usaldusintervalli juures» ja kuidas kahe ravimi farmakokineetika parameetrid võiksid erineda kuni 50 protsenti, nagu Matto väidab, ei ole võimalik aru saada. Nn nihkeefekti, mis võiks tekkida sellest, et geneerilisi ravimeid võrreldakse originaalravimi ja mitte kõikide juba kasutusel olevate geneeriliste ravimitega, on uuritud hiljuti nt Euroopas kasutusel olevatel epilepsiaravimitel. Et selliseid katseid ei tee ravimitööstus, olid autoriteks Hollandi ravimiameti teadlased. Euroopa Kliinilise Farmakoloogia Assotsiatsiooni äsjalõppenud konverentsil oma tulemusi esitades selgitasid nad, et uuritud ravimite puhul mahtusid kõik kasutusel olnud preparaadid ettenähtud piiridesse ja geneeriliste ravimite omavahelist ebavõrdsust ei tuvastatud.
Ajakirjanduses on olnud juttu ka sellest, et mõne haiguse ohjamine võib ravimipreparaati vahetades halveneda. Matto artiklis toodud näide pahaloomulise kasvaja ravi tulemuslikkuse drastilisest muutumisest nõuetekohaselt uuritud geneerilise ravimi kasutamisel on ulmeline, kohatu ja ebaeetiline hirmutamine.
Keerulisem on hinnata krooniliselt kasutatava ja täpset annustamist nõudva ravimi, nt epilepsiaravimi vahetamise mõju, millest rääkis lasteneuroloog dr Sander Postimehes. Teadusuuringud on nimelt näidanud, et ravimpreparaadi vahetamisel sama toimeainet samas koguses sisaldava ravimpreparaadi vastu võib teatud hulgal patsientidest suureneda krambihoo risk. Paljud teadusuuringud on leidnud, et seda ohtu ei ole, ent on ka töid, mis viitavad sellisele võimalusele.
Üldse mitte üllataval kombel ei ole nähtud vahet, kas vahetus toimus originaalravimilt geneerilisele või vastupidi (2). See tähendab, et iga kroonilise haiguse puhul võib uue retseptiga apteeki minnes tekkida oht ravisoostumuse halvenemisele – selle vältimiseks on vaja, et ravim ostetaks aegsasti enne vana lõppemist välja ja et apteekrid ja arstid selgitaksid patsientidele, mis on kasutatava ravimi rahvusvaheline nimi, mitte ei mainiks ainult tootenime ning iga kord, kui patsient saab apteegist ravimi, tuleb apteekril teha kindlaks, et patsient ikka teab, millega on tegemist ning mäletab, kuidas seda ravimit võtta.
Teatud juhtudel (nt tugevatoimelised, kitsa terapeutilise vahemikuga ravimid) võib olla põhjendatud pidev ravi sama ravimpreparaadiga, ükskõik, kas geneerilise või originaalravimiga. Ravimi vahetamine ei ole välistatud, kuid kui seda tehakse, on vaja arstlikku jälgimist. Selliseid olukordi on siiski väga harva ja sel juhul kirjutab arst põhjendatult ravimi kaubanimega retsepti ning ei luba apteegis asendamist.
Kokkuvõtteks, geneerilise ravimi turuletuleku eeltingimuseks on, et tegemist oleks sama ravimvormiga, ravimis on täpselt sama palju toimeainet ning on tõestatud, et ravimil puudub erinevus, mis võiks mõjutada toimet või kõrvaltoimete esinemise sagedust.
Geneeriliste ravimite ja originaalravimite kvaliteedinõuded (nõuded tootmistehnoloogiale, toimeaine ja abiainete puhtusele, ravimi stabiilsusele jne) ei erine millegi poolest.
Abiained originaalravimis ja geneerilises ravimis võivad erineda, kuid need ained ei mõjuta ravimi toimet või ohutust, vaid annavad ravimile kuju, värvi ja maitse. Mõned inimesed võivad olla nendest ainetest mõne suhtes ülitundlikud (sh originaalravimites sisalduvate abiainete suhtes). Ülitundlikkus on diagnoos, mille paneb arst ja millel on kindlad tunnused ning sel juhul on vaja valida ravimpreparaat, mis probleemset ainet ei sisalda.
Ravimite (nii originaal kui geneeriliste) imendumist võivad mõjutada patsiendi füsioloogilised tegurid ning toit. Ravimi toimet võivad mõjutada ka teised samaaegselt kasutatavad ravimid. Kõik need faktorid on võrdselt olulised nii originaal- kui geneeriliste ravimite puhul ning vajavad arsti ja apteekri tähelepanu ja selgitusi patsiendile.--
Viited
1. European Medicines Agency. Guideline on the Investigation of Bioequivalence. London, 2010
2. Gagne J jt, Refilling and Switching of Antiepileptic Drugs and Seizure-Related Events. Clinical Pharmacology & Therapeutics (2010) 88(3), 347–353. doi:10.1038/clpt.2010.90
Autorid:
Dr Katrin Kiisk on Ravimiameti peadirektori asetäitja,
Margit Plakso on proviisor, Ravimiameti müügilubade osakonna juhataja,
dr Kersti Oselin on olnud Euroopa Ravimiameti farmakokineetika töörühma pikaajaline liige,
Alar Irs on TÜ kliinilise farmakoloogia lektor ja arst-resident ja annab meditsiininõu Ravimiametile